Журнал органической химии

Сигнальные белки каскада TGF-β (трансформирующий фактор роста бета) являются регуляторами таких клеточных процессов, как рост, деление, дифференцировка, миграция, инвазия и апоптоз. В связи с глубокой вовлеченностью данного сигнального пути в процессы канцерогенеза, эти протеины являются перспективными онкомишенами. На основании литературных данных нами предложен новый структурный класс ингибиторов рецепторов TGF-β на основе 2-аминопиримидинов. Предложено два универсальных подхода к их синтезу, в качестве ключевой трансформации выступает трехкомпонентная конденсация Бигинелли, направленная на формирование пиримидинового фрагмента. Синтезировано 16 новых соединений, для которых исследована in vitro антипролиферативная активность по отношению к ряду опухолевых клеточных линий.

Изучены превращения дихлорметиладамантана и его производных в сильнокислых средах. Установлено, что реакция нитроксилирования не сопровождается нитролизом дихлорметильной группы. Получен ряд продуктов замещения дихлорметиладамантана по положению 3 в условиях генерирования третичного карбениевого катиона и обнаружено, что в структуре всех продуктов сохраняется дихлорметильная группа, что позволяет проводить их дальнейшую модификацию.

Впервые изучены свойства представительного ряда ранее неизвестных 2-(алкилсульфанил) хинолинов, полученных из арилизотиоцианатов, алленовых или ацетиленовых карбанионов и метилйодида при ионизации электронами (70 эВ). Все исследуемые соединения образуют устойчивый молекулярный ион, который отчетливо регистрируется в масс-спектрах. Для всех исследуемых хинолинов характерны общие закономерности распада, включающие образование ионов [M – H]⁺, [M – Me]⁺, [M – HS]⁺. Основное влияние на фрагментацию оказывает природа заместителей в положении 3 и 4 пиридинового цикла хинолинов. Молекулярный ион 4-метил-2-(метилсульфанил)-3-(1H-пиррл-1-ил)хинолинов при электронной ионизации претерпевает перегруппировку, протекающую как с участием атома серы, так и с участием атома углерода метильной группы в положении 4 гетероцикла. Пути фрагментации образующихся ионов исследуемых 2-(алкилсульфанил)хинолинов предложены на основании анализа масс-спектров дочерних ионов.

Реакцией 2-хлор-5-нитробензилидehмалононитрила с малононитрилом и анилином синтезировано новое соединение – 5-ацетил-2-амино-4-(2-хлор-5-нитрофенил)-6-оксо-1-фенил-1,4,5,6тетрагидропиридин-3-карбонитрил. Проведена его каталитическая перегруппировка в присутствии этилендиамина и получено второе новое соединение – 4-(2-хлор-5-нитрофенил)-6-оксо2-(фениламино)-1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-карбонитрил. Структура продуктов определена методом ЯМР-спектроскопии и РСА. Предложен вероятный механизм реакции перегруппировки.

Ацилированием 1,3-диаминопропана фталевым ангидридом с последующей циклоконденсацией при нагревании в толуоле или орто-ксилоле в одну стадию получен 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-он – структурный аналог противоракового препарата батрацилина. Показано, что при добавлении 1,3-диаминопропана к фталевому ангидриду в толуоле реакция протекает ступенчато через образование 2-((3-аминопропил)карбамоил)бензойной кислоты и дает целевой изоиндолон с наибольшим выходом 76%. При обратном порядке смешивания реагентов выход снижается до 60%. Разработанный метод эффективно масштабируется и позволяет получать препаративные количества 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она.

Нитрометан реагирует с фенилацетиленом в суперосновных средах КОН(t-BuOK)/ДМСО с образованием E- и Z-изомеров 4-бензил-3-стирил-4,5-дигидроизоксазол-2-оксида, 2-бензил-3-гидроксипропанонитрила и 1-бензил-2-нитроциклопропана.

1-Антипирил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионы реагируют с 1,3-дифенилгуанидином с образованием 6-антипирил-9-ароил-8-гидрокси-2-имино-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов, структура которых подтверждена методами ЯМР 'Н и ИК-спектроскопии.

Конденсацией ранее синтезированного гидразида 1,4-бензодиоксан-2-карбоновой кислоты с хлорангидридами различных замещенных в ароматическом кольце арилциклоалкан-, а также арилтетрагидропиранкарбоновых кислот получены N,N¹−диацилзамещенные гидразины, которые далее циклизовали под действием хлорокиси фосфора до соответствующих новых производных 1,4-бензодиоксанил-1,3,4-оксадиазола. Изучены противогипоксические свойства синтезированных соединений.

Описан эффективный метод взаимодействия молекулярного йода с фенилацетиленом в присутствии ацетата кадмия(II) при комнатной температуре в ДМСО, оптимизировано соотношение реагентов при йодировании. Осуществлены реакции меркурирования–демеркурирования йодэтинилбензола молекулярным йодом и окислительного гомосочетания в присутствии тетрахлоркупрата дилития.

Рециклизацией йодида 1,4,6-триметил-2-этоксикарбонилметилпиримидиния под действием этилгидразина и гидразида 4,6-диметилпиримидинил-2-уксусной кислоты синтезированы, соответственно, 1-этил-3-этоксикарбонилметил-5-метил-1,2,4-триазол и 5,7-диметил-3-этоксикарбонил-2-(4’,6’-диметилпримидинил-2’)метилпиразоло[1,5-a]пиримидин. Алкилированием 1-этил-3-этоксикарбонилметил-5-метил-1,2,4-триазола различными алкилйодидами получены соответствующие N-алкилтриазолиевые соли, а реакциями сложных эфиров триазолилуксусных кислот синтезированы их гидразиды. На основе ядерного эффекта Оверхаузера (ЯЭО) доказано, что алкилирование идет по атому азота N¹ триазольного кольца.